【视频】“谁”带走了苹果之父乔布斯？——胰腺神经内分泌肿瘤-即时超声
作者：宁波市北仑区中医院特检科 王文元
2011年10月5日，著名企业家史蒂夫?乔布斯去世，在他去世时亚拉那一卡，人们隐隐都有一个不明白的问题：究竟是什么结束了乔布斯的生命？
一切还要从2003年10月的一天说起。那天乔布斯偶遇自己的泌尿科医生。斯蒂斯由于乔布斯需要在苹果和皮克斯两头奔忙，过度劳累使他患上了肾结石，医生趁此机会让乔布斯做一下肾脏和输尿管的CT扫描。这次扫描显示肾脏没有问题，但却发现胰腺有一层阴影。
在医生的强烈要求下，乔布斯进行深入检查，检查结果是个坏消息！胰腺发现肿瘤。当时就有一位医生建议他尽快安排好后事，换言之，乔布斯只剩下几个月的生命了。为了确诊，进行了内窥镜活检。好消息传来：乔布斯患上的不是胰腺癌而是胰腺神经内分泌瘤，这种疾病非常罕见，由于肿瘤生长较慢，患者的生存期相当长。这也是乔布斯能够在确诊后仍坚持8年的重要原因之一。
那我们先来了解一下什么是胰腺神经内分泌肿瘤
胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrineneoplasm，pNENs)，原称为胰岛细胞瘤，发病源头就是胰岛内分泌细胞，pNENs属于神经内分泌瘤的一种，是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身各个部位。一般认为，pNENs生长缓慢。近年来的研究发现，pNENs易发生远处转移，局限于胰腺的仅占14％。发生局部转移占22%，远处转移更高达64%。
目前的流行病学调查显示，pNENs发病率约为0.3/10万，仅占胰腺肿瘤不到10%元精芝。尽管pNENs的发病率近年来呈稳步上升态势，但总体而言军婚晚爱，它是一种罕见病。无怪乎当年乔布斯病情刚曝光时，很多人将错将胰腺癌当做了“刽子手”。
根据临床症状表现不同，pNENs可分为功能性和非功能性。功能性的pNENs包括：胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。值得一提的是，尽管pNENs的预后好于胰腺癌，但是一旦肿瘤发生转移其恶性程度相当高。
病例分享：患者 周XX 女 57岁 正常企业退休员工来我院体检发现胰腺体部一个大小约16mm×15mm低回声占位，界尚清，胰管未见明显扩张，余胰腺大小正常，回声尚均匀。临床上无其它不适。 主要化验结果及检查：心肺膈未见明显异常，超声（腹部）：肝囊肿，胰体占位：心电图：窦性心律QRS电轴左偏 顺钟向转位、血、尿、粪常规未见异常:癌胚抗原（2.54ug/L）,CA19-9(33.04U/ml)：乙肝表面抗体（+）题齐安城楼,乙肝e抗体（+），乙肝核心抗体（+），人类免疫缺陷病毒（-），丙肝抗体（-），梅毒特异性抗体（-），肝肾功能未见异常。
超声造影检查：
胰腺大小正常，回声欠均匀，胰管未见明显扩张，胰腺体部见一大小约16mm×15mm的低回声实质团块，边界清，向周围膨胀性生长，CDFI内部可见动静脉血流信号，RI：0.51。经肘静脉团注2.4mlSonoVue后彩色连珠，23s造影剂开始充盈，病灶动脉期略早于周围胰腺组织开始增强，中心部分呈不均匀性稍低增强，周边呈等增强，一直持续至静脉期，消退期早于周围胰腺组织消退。
超声造影提示：胰腺体部低回声占位(富血供性病变，考虑胰腺肿瘤)。
结果：
患者于2015年1月23日上海第二军医大学附属长征医院全麻下行“胰腺节段切除+胰胃吻合术”术后病理诊断胰腺神经内分泌肿瘤（G1） 以下是上级医院手术的出院小结。
讨论
1.胰腺神经内分泌肿瘤至尊皇权，发病率较低。2004年世界卫生组织（WHO）将其划分为三大类：1良性和交界性的胰腺内分泌肿瘤；2.高分化的胰腺内分泌癌；3. 低分化的胰腺内分泌癌。手术切除是目前公认的根治方法空空歌。
2. 临床表现
临床症状缺乏特异性恐影迷，根据症状难以判断可能的肿瘤类型。按临床症状分为两类：一类是因某种生物活性物质的异常分泌，导致患者具有功能性症状表现；另一类是与功能性症状表现无关的神经内分泌肿瘤（通常被称为非功能性神经内分泌肿瘤）。其中，功能性神经内分泌肿瘤包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤（VIPomas）、生长激素抑制素瘤、高血糖素瘤、生长因子释放激素瘤和一些较少见的神经内分泌肿瘤，包括分泌促肾上腺皮质激素和导致库欣综合症的神经内分泌肿瘤、导致类癌症状的神经内分泌肿瘤、导致血钙过多的神经内分泌肿瘤皮肤护理的基本步骤，以及异常分泌黄体类激素、凝乳酶或促红细胞生成素的非常罕见的神经内分泌肿瘤。
3.检查
1. 血清学检查
1.1常用的肿瘤标记物有嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）、多肽及胰腺抑素，其中CgA对于pNENs的诊断具有一定价值，其异常升高提示有pNENs的可能，出现转移时则升高明显。
1.2 常用的血清激素有胰岛素瘤和胃泌素瘤，及罕见的胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等，依据激素分泌的相关症状和，可判断功能性pNENs的功能状态。
1.3 生化检查 由于大部分胰腺神经内分泌肿瘤具有内分泌功能，因而可通过检测血、尿中的激素及其代谢产物进行初步筛查正宁吧，最常用的是尿中5-羟基吲哚乙酸，其他有5-HT及5-HTP等 。
2. 影像学检查
2.1 增强CT和MRI：对pNENs有重要的诊断价值，表现为动脉相早期强化的富血供病灶，敏感度相似，均为75%～85%。
2.2 超声内镜：对于最大径<2 cm的胰岛素瘤，其敏感度可达80%～90%。联合细针穿刺活组织检查可明确病理诊断。
2.3 生长抑素受体显像（SRS）：定位诊断的灵敏度为 60% ~90% ，受限于肿瘤的类型，可用于疑似功能性pNENs的确诊，还可以测定生长抑素受体的表达水平，评估pNENs淋巴结转移和远处转移情况以及转移灶的瘤体负荷。
2.4正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）：可用于评估患者的全身情况，18 F-FDG-PET/CT适用于诊断恶性程度高的NET，68 Ga-SSA-PET/CT 的空间分辨率及图像质量较好。
2.5超声检查和超声造影，图像清晰、肠气干扰少时可以发现0.5cm以上的病灶，彩色多普勒并可见血流信号进入。超声造影通常有较为丰富的供血血管，超声造影的特征表现为动脉期早于正常胰腺组织的高增强，静脉期保持高增强或等增强。这一造影特点可有助于与胰腺癌的乏血供表现相鉴别。
3.病理诊断：
手术标本病理报告内容应包括：标本类型（活检、局部切除、根治术术式）；肿瘤的部位；肿瘤大小和数目；浸润深度和范围；脉管和神经周累及情况；核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数；神经内分泌标志物Syn和CgA；切缘情况；淋巴结转移情况；病理诊断：肿瘤类型（NET/NEC/MANEC）、分级。
3.1分级
按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级cqjob。增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和(或)Ki-67指数两项指标，分级标准见表1。
表1 2010年世界卫生组织神经内分泌肿瘤分级
分级
核分裂象数（/10 HPF）
Ki-67指数（%）+
低级别（G1）
1
≤ 2
中级别（G2）
2~20
3~20
高级别（G3）
>20
>20
3.2分期
推荐采用2010 年第 7 版美国癌症联合会（AJCC）和/或2012 年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南的 TNM分期方法进行分期。
4. 生化指标
最重要的指标是嗜铬粒蛋白A（chromogranin a, CgA），它是一种49kD的酸性多肽，广泛存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中。功能性或非功能性神经内分泌肿瘤患者60%～100%出现血浆CgA升高。通过CgA诊断神经内分泌肿瘤的敏感性和特异性可达70%～100%。
具体肿瘤按类型需查的指标见表2。
表1 胰腺神经内分泌肿瘤的重要指标
5. 预后及随访
所有的胰腺神经内分泌肿瘤都是具有恶性潜能的一类肿瘤闽南话翻译，所以应长期随访。建议患者在手术切除后3～6个月开始随访，每6～12个月1次，至少需随访7年。随访内容应包括病史、体格检查、CgA水平、多时相CT 或MRI 检查。具有临床症状时，也可推荐使用铟111-DTPA-奥曲肽显像。